In november 2019 trok het PKU-circus door ons land. Maar wat is het PKU-circus? En wat is het nut ervan?

• Het PKU-circus
• Home Phe Monitoring – thuis bloedwaardes meten
• GMP – een nieuw aminozuurpreparaat
• Palynzig® – een nieuw geneesmiddel
• Expertisecentra
• Ontwikkelingen op de langere termijn (waaronder gentherapie)

Het PKU-circus

Zoals je in ons magazine hebt kunnen lezen, verandert er veel op het gebied van PKU. Bijna te veel om bij te benen. En zéker te veel om op een massale bijeenkomst als de landelijke PKU-dag te bespreken. Daarom leek het ons een goed idee om op verschillende plaatsen kleinere bijeenkomsten te organiseren. Een van de pijlers van de vereniging is immers het informeren van de leden over ontwikkelingen op het gebied van PKU.

Het doel: in een informele sfeer de nieuwste ontwikkelingen bespreken en daar samen over praten.

Want het is niet alleen leuk om te weten wat er gaande is, maar het is ook goed om er nu alvast over na te denken. Wat betekenen de ontwikkelingen voor jou? Welke vragen heb je? Heeft iemand al ervaring met een nieuw product of een nieuw geneesmiddel? En wat kan de PKU vereniging doen om de ontwikkelingen te stimuleren?

Eind 2019 zijn we van start gegaan. Het begon een beetje voorzichtig, met vier sessies. Maar wat een enthousiaste reacties! Dus gaan we door met het circus. We hopen in de toekomst vaker een PKU-circus te organiseren.

Waar ging het over?

Van elke sessie is een verslag gemaakt, dat aan de deelnemers is toegestuurd. Deze vier verslagen hebben we hier samengevoegd tot één document. Je zult zien dat er nog heel wat vragen openstaan. Maar we gaan er alles aan doen om die zo snel mogelijk beantwoord te krijgen.

Wie waren er?

De sprekers waren: David Abeln, voorzitter PKU-vereniging
Annemiek van Wegberg, diëtist stofwisselingsziekten (UMCN) en onderzoeker (UMCG) op het gebied van PKU
Bij elke sessie waren tussen de 10 en 23 deelnemers aanwezig.

Home Phe Monitoring – thuis bloedwaardes meten

Als je nu bloed prikt en opstuurt, heb je pas over ongeveer vijf dagen de uitslag. In feite loop je dus altijd achter in je reactie op de bloedwaarden.

De wens om thuis je bloed te kunnen testen bestaat al heel lang, maar het is moeilijk om lage Phe-waarden te meten. EEGO, een bedrijf uit Denemarken is het nu gelukt een appa­raatje te ontwikkelen dat dat wél kan.

Zo prik je bloed: je zuigt een bloeddruppel (de tweede, net als nu) op in een pipetje, en stopt dat in het meetapparaat. Je scant de code van het apparaat met je mobieltje. Ongeveer drie uur later verschijnt de uitslag op je mobieltje. Je hoeft dus niet bij het apparaatje in de buurt te blijven om de uitslag te kunnen zien.

Het huidige apparaatje is al een hele verbetering ten opzichte van het prototype. De eisen waar de uiteindelijke versie aan moet voldoen zijn:

1. Het moet betrouwbare uitslagen geven, dus ook bij lage Phe-waarden.
2. Het moet robuust en stevig zijn, zodat je het lang kunt gebruiken.
3. De gebruikte software moet betrouwbaar zijn.

Punt 3 is al oké. In de toekomst zou het ook mogelijk moeten worden om de gegevens naar het ziekenhuis te sturen. De punten 1 en 2 moeten nog getest worden. Pas als de testresul­taten goed zijn, krijgt het apparaatje een keurmerk, en mag het op de markt gebracht worden.

De test, waarbij het PKU Expertisecentrum UMCG nauw betrokken is, gaat als volgt:

Wanneer?	Februari/maart 2020
Met wie?	Met twee groepen, elk van 25 personen
Hoe?	De proefpersonen testen één bloeddruppel zelf met het apparaatje, en sturen één bloedspot op naar het lab. De meetwaarden worden met elkaar vergeleken.

Als de resultaten van de eerste groep hoopgevend zijn, volgt een tweede test met 25 andere proefpersonen. Als het apparaatje ‘slaagt’ zou het na de zomer van 2020 beschikbaar kun­nen zijn.

Waar we nog geen antwoord op hebben

Het is nog niet bekend of het apparaatje vergoed wordt door de basisverzekering. De PKU-vereniging zal zich hier hard voor maken. Het ministerie van VWS beslist er uiteindelijk over.

GMP – een nieuw aminozuurpreparaat

GMP (GlycoMacroPeptide) is een aminozuurpreparaat in een nieuwe, smakelijke vorm. Het is dus geen geneesmiddel, maar een voedingssupplement. Je zou zeggen dat beide producten aan dezelfde eisen moeten voldoen, maar dat is niet zo. En dat is vreemd.

Geneesmiddelen en voedingssupplementen

Iedereen weet dat geneesmiddelen zorgvuldig getest moeten worden voordat ze op de markt komen. Bij voedingssupplementen ligt dat heel anders. Die worden door de zorg­verzekeraars vergoed als ze in de Z-index staan. Het is erg eenvoudig om iets in de Z-index te krijgen. David: ‘Als ik een zakje met suiker vul, en beweer dat het een prima voedingssupplement is voor PKU-patiënten, dan krijg ik dat zonder veel moeite in die index.’ In feite is dat met twee maten meten: geneesmiddelen moeten wél aan allerlei eisen voldoen, en voedings­supple­menten niet.

De PKU-vereniging wil daar verandering in brengen. Daarom hebben we tegen de fabrikanten van GMP gezegd: ‘Lever ons gegevens aan, waaruit blijkt dat het een goed voedingssupplement is, dat doet wat het moet doen.’

De fabrikanten schrokken daarvan. Ze dachten dat we iets tegen GMP hadden. Dat is niet zo. In tegendeel: tot nu toe zijn we er enthousiast over. Maar we willen wel zeker weten dat het een goed product is.

Wat is GMP nu precies?

GMP is een nieuwe manier om de ‘andere’ 19 aminozuren binnen te krijgen. Tot nu toe bestonden de aminozuurpreparaten uit een verzameling losse aminozuren plus toevoegingen. Bij GMP ligt dat anders. Het bestaat uit lange eiwitketens, die ontstaan als bijproduct van de kaasproductie.

Mensen zijn enthousiast over de smaak. GMP geeft minder last van maagzuur en een slechte adem. Een ander voordeel kan zijn, dat de aminozuren beter worden opgenomen als ze onderdeel uitmaken van een lange eiwitketen. Maar dit is nog niet wetenschappelijk aangetoond.

De verhouding van de aminozuren in GMP is niet optimaal. Daarom worden er door de fabrikant (behalve mineralen, visvetzuren en vitaminen) ook nog wat extra aminozuren aan toegevoegd.

Als GMP wordt goedgekeurd, is het vanwege de smaak (‘het lijkt wel een milkshake’) een grote stap vooruit. Aangemaakt met water bevat het bovendien maar weinig calorieën.

GMP bevat een beetje Phe

Een nadeel van GMP is dat het een beetje Phe bevat. Dus als je je Phe-waarden alleen binnen de perken houdt met een zeer streng dieet, is GMP een minder goede optie. Mensen met een wat lagere tolerantie zouden ervoor kunnen kiezen om tweemaal per dag een klassiek aminozuurpreparaat te nemen, en éénmaal (bijvoorbeeld bij de lunch) GMP.

Wat ga ik ervan merken?

We hopen eind maart 2020 duidelijkheid te hebben. Als dan blijkt dat GMP een goed product is, zou het in mei of juni 2020 op de markt kunnen komen voor PKU-patiënten vanaf 4 jaar. Er is een grote kans dat die grens later naar 3 jaar zal zakken.

Palynzig® – een nieuw geneesmiddel

Palynzig® is een nieuw geneesmiddel dat Phe afbreekt tot twee onschadelijke stoffen die je uitplast. Het middel wordt in de VS al ruim tien jaar getest en wordt daar sinds kort ook voorgeschreven. Als het in Nederland op de markt komt, zal het eerst beschikbaar zijn voor mensen van 18 jaar en ouder. Daarna zal die grens (naar verwachting) zakken naar 16 jaar, de grens die in de rest van Europa gehanteerd wordt.

Het grote voordeel van Palynzig® is, dat je er normaalwaarden mee kunt bereiken (tussen 50 en 90), in het beste geval zonder dieet. Maar er zijn ook nadelen:

1. Iedereen krijgt (tijdelijk) bijwerkingen, die kunnen variëren van mild tot zeer ernstig.
2. Het kan (zeer) lang duren voordat het effect van Palynzig® zichtbaar wordt (maanden tot jaren).
3. Het middel werkt niet bij iedereen.
4. Mensen moeten Palynzig® (subcutaan) inspuiten.

Bijwerkingen

Als je Palynzig® gebruikt, maakt het lichaam antistoffen aan die het middel tegenwerken. Daardoor krijg je een allergische reactie die vooral tot uiting komt in de huid en in de botten en gewrichten. Palynzig® kan pas echt gaan werken als de allergische reactie voorbij is. Dat kost tijd; in sommige gevallen zelfs jaren.

• De huidreacties kunnen variëren van roodheid en lichte irritatie, tot ernstige huidproblemen.
• De beenderen en gewrichten gaan pijn doen. Ook hier geldt: het kan bij een milde pijn blijven, maar bij sommige mensen (één op de tien) is de pijn zo heftig dat zij – ondanks het gebruik van pijnstillers – stoppen met Palynzig®.
• Er is een kleine kans op een anafylactische shock, zoals mensen met een pinda-allergie kunnen krijgen. Een dergelijke shock is levensbedreigend, en er moet direct ingegrepen worden. Daarom moet je bij het gebruik van Palynzig® tijdens het eerste halve jaar:
  • Twee uur vóór de injectie een anti-allergiemiddel nemen (een antihistaminicum).
  • Altijd een EpiPen bij de hand hebben.
  • Tot één uur na de injectie iemand bij je in de buurt hebben.

Mocht je in shock raken, dan kan jij zelf of je begeleider de EpiPen gebruiken, en daarna alsnog direct 112 bellen. De EpiPen lost de shock niet op, maar vertraagt hem wel. Het blijft dus noodzakelijk om medische hulp in te roepen.

De bijwerkingen beginnen ongeveer tien dagen nadat de eerste hoeveelheid is ingespoten, en nemen na ongeveer een half jaar af. De bijwerkingen zijn niet voor iedereen even heftig. Bij 50% van de gebruikers van Palynzig® zijn ze mild.

Het begin: langzaam opbouwen

Als je Palynzig® gaat gebruiken, moet je de dosis langzaam opbouwen. Het middel is verkrijgbaar in spuitjes van 2,5, 10 en 20 mg. Omdat niet te voorspellen is hoeveel iemand uiteindelijk nodig heeft, begin je altijd met de laagste dosis: een spuitje van 2,5 mg per week. Afhankelijk van de effecten wordt de dosis verhoogd. Wat mensen uiteindelijk nodig hebben, is zeer variabel. Sommigen hebben aan 10 mg per dag genoeg (één spuitje), anderen hebben 60 mg nodig (drie spuitjes).

Wat is het resultaat van de behandeling?

Dat is niet precies te voorspellen.

• Het kan heel lang duren (één, twee jaar of soms langer) voordat je ‘er bent’.
• Bij sommige mensen werkt het niet.
• Er zijn mensen bij wie de Phe-waarden wel dalen, maar niet tot normaalwaarden (50 tot 90). Dan kan een combinatie van Palynzig® en dieet een oplossing zijn.
• Er zijn ook mensen bij wie de Phe-waarden onder de normaalwaarden zakken, tot zelfs 0. Tot nu toe heeft dat niet tot problemen geleid. Vreemd genoeg ook niet tot een tyrosinetekort. Hoe dat komt, weet (nog) niemand.

Wat gebeurt er in Nederland?

In Europa is Palynzig® ook al goedgekeurd. In Nederland wachten we nog op het Zorg­instituut Nederland (ZiN), dat bepaalt of Palynzig® in het basis zorgpakket wordt opgeno­men. Als dat rond is, zal het middel eerst worden voorgeschreven aan een zeer kleine groep PKU-patiënten die heel moeilijk in te stellen zijn, en dicht in de buurt van een expertise­centrum wonen. Na zes maanden kunnen de resultaten geëvalueerd worden. Als alles goed gaat, kan het middel aan steeds meer patiënten worden voorgeschreven.

Is het een wondermiddel?

Aan de bijwerkingen en het feit dat Palynzig® niet bij iederéén werkt, zie je dat het geen wondermiddel is. PKU wordt er niet door genezen. Maar de gebruikers bij wie het werkt, zijn enthousiast. In de VS vertelden mensen dat ze vroeger altijd in een soort ‘mist’ leefden. Nu is die mist, dankzij Palynzig®, verdwenen. Er is zelfs een man die drie jaar heeft moeten wachten voor het middel bij hem begon te werken, en hij is zielsgelukkig dat hij heeft volgehouden.

Hier moeten we wel een kanttekening bij plaatsen: in de VS zijn veel niet-behandelde volwassenen met PKU, omdat in sommige staten het aminozuurpreparaat niet wordt vergoed. De vraag is dus of ‘onze’ PKU-patiënten net zo’n enorme verbetering zullen ervaren. Maar het is natuurlijk sowieso al fantastisch als je kunt eten wat je wilt!

Waar we nog geen antwoord op hebben

We weten nog lang niet alles van Palynzig®. Er zijn alleen nog maar gegevens bekend uit de Verenigde Staten. Maar ook daar is nog lang niet alles bekend. Hier een lijstje openstaande vragen.

• Bij wie werkt het wel, en bij wie niet?
  Tot nu toe is daar nog geen enkele voorspelling over te doen. Het heeft in ieder geval niets te maken met je gevoeligheid voor KUVAN®; dat werkt op een heel andere manier.
• Waarom hebben de gebruikers geen last van een tekort aan tyrosine?
  Omdat Phe totaal wordt afgebroken, wordt er geen tyrosine gevormd. Toch blijven de tyrosinewaarden normaal. Hoe dat komt, is nog onduidelijk.
• Welke dosis heeft iemand uiteindelijk nodig?
  Welke dosis iemand nodig heeft, moet in de praktijk blijken. Je kunt het niet voorspellen.
• Wat zijn de effecten van Palynzig® op de langere termijn?
  In de VS is er al meer dan 11 jaar ervaring (waarvan de eerste tien jaar in een testsituatie). Wat wij hier vertellen is gebaseerd op deze gegevens. Hoe het verder gaat, kunnen we nog niet met zekerheid zeggen.

Iets om goed over na te denken

Hoewel de voordelen van Palynzig® duidelijk zijn, zijn de bijwerkingen wel iets om rekening mee te houden. Tijdens de gewenningsperiode krijg je bovendien te maken met zaken die je sociale leven en/of je werksituatie zullen beïnvloeden. Of het de moeite waard is om het medicijn te proberen, is en blijft ieders eigen keuze. Denk je erover na? Dan raden we je in ieder geval aan om het eens te bespreken met de artsen in een expertisecentrum.

Expertisecentra

Tegenwoordig kan een arts onmogelijk alles over elke ziekte weten, en dat geldt vooral voor de zeldzame ziekten. Een zeldzame ziekte is een aandoening waar minder dan één op de 2.000 mensen aan lijdt. Op dit moment zijn ongeveer 8.000 zeldzame ziekten bekend, en PKU is daar één van.

Patiënten met een zeldzame ziekte konden voorheen terecht in alle universitaire medische centra, maar in 2015 is door de Europese Unie besloten expertisecentra op te richten. Dat betekent dus ook dat we in Nederland Expertisecentra hebben voor PKU. Dat heeft grote voordelen:

• Expertisecentra kunnen een grote hoeveelheid kennis en ervaring betreffende één bepaalde ziekte opbouwen.
• De centra hebben actuele kennis over nieuwe ontwikkelingen, en kunnen dus een betere voorlichting geven aan hun patiënten.
• Patiënten kunnen eventueel meedoen aan onderzoeken en tests.
• De leidende experts kunnen zorgen dat ze goede opvolgers klaarstomen.
• Expertisecentra over heel Europa kunnen op hun beurt kennis uitwisselen, en zo onderzoek en nieuwe ontwikkelingen versnellen.

In Nederland zijn door het Ministerie van VWS twee expertisecentra voor PKU aangewezen: Groningen (UMCG) en Amsterdam (AMC).

Wij gaan zorgen dat het werkt!

Hoe goed het idee ook is, nog lang niet alle PKU-patiënten gaan naar de expertise­centra. Voor de reguliere behandeling van PKU is dat niet zo erg; in elk ziekenhuis is wel voldoende know how over PKU aanwezig om de patiënten goed te behandelen. Maar je kunt daar niet profiteren van de extra voordelen. En omgekeerd: hoe meer patiënten er naar de expertisecentra gaan, hoe sneller en beter die hun kennis en ervaring kunnen ontwikkelen. En dat is weer in het voordeel van de patiënt.

Eens per jaar naar een expertisecentrum

Een goede start zou zijn, als elke PKU-patiënt minstens ééns per jaar naar een van de expertisecentra gaat. De centra raken dan niet overbelast, en kunnen zich langzamerhand aanpassen aan de vraag.

Wat heb ik daaraan?

Zoals we al schreven: de nieuwe ontwikkelingen zijn bijna niet bij te benen. Daar heb je experts voor nodig. Heb je vragen over GMP? Twijfel je over Palynzig®? Wil je weten welke ontwikkelingen er nog meer gaande zijn? Praat erover met de mensen die er het meeste verstand van hebben! Het gaat om jouw gezondheid, of om de gezondheid van jouw kind.

Hoe kom ik bij een expertisecentrum?

Heel simpel: praat erover met je arts. Vertel dat je graag eens per jaar naar een expertisecentrum wilt. Niet omdat je je eigen arts niet vertrouwt, maar omdat je het naadje van de kous wilt weten over de huidige stand van zaken. En daar heb je recht op.

De PKU’ers die het hebben geprobeerd, zijn enthousiast: zoveel kennis en ervaring, zoveel aandacht. En je geeft er zelf iets voor terug: door jouw ervaringen en vragen te delen met de artsen en diëtistes van de centra, neemt hun kennis en ervaring toe.

Ontwikkelingen op de langere termijn

Thuis je bloedwaardes kunnen meten, GMP en Palynzig® zijn zaken waar je (zeer) binnenkort al mee te maken kunt krijgen. En bij de expertisecentra kun je zelfs nu al terecht.

Maar wat gebeurt er op de langere termijn? We keken éven een stukje in de toekomst tijdens het PKU-circus.

Gentherapie

De oorzaak van PKU is een ‘fout’ stukje DNA. Ons DNA bevat de codes om allerlei eiwitten te maken, waaronder enzymen. Eén van die enzymen is nodig om overtollig Phe af te breken. Het stukje DNA met de code voor dit enzym bevat bij PKU-patiënten een fout, zodat zij het enzym niet kunnen aanmaken.

Gentherapie met een virus

Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar gentherapie met behulp van een levend, on­scha­delijk gemaakt virus. Aan het DNA van dit virus is een stukje toegevoegd met de juiste code voor het enzym. De patiënt wordt met dit virus besmet, waarna het zijn normale ‘virusding’ doet: het brengt zijn DNA in de cellen van zijn gastheer, en vermenigvuldigt zo zijn eigen DNA.

In dit geval gaat het erom dat het aangepaste virus-DNA in de levercellen terechtkomt, die vanaf dat moment het juiste enzym kunnen aanmaken om Phe af te breken. Omdat het virus verder onschadelijk is, zijn er geen ziekteverschijnselen.

Hoe lang werkt het?

De vraag is, of deze therapie blijvend resultaat heeft, of na een paar jaar is uitgewerkt. Lever­cellen sterven af en vermenigvuldigen zich. Afhankelijk van de omstandigheden (hoe­veel cellen zijn besmet, hoeveel daarvan delen zich en hoeveel sterven er af) kan de therapie kortere of langere tijd werken. Bij kinderen zou het effect snel weg zijn. Er zijn nog veel vra­gen over hoe lang de therapie bij volwassenen werkt.

Een probleem is, dat je de behandeling niet kunt herhalen, althans niet met hetzelfde virus. De eerste behandeling werkt meteen als een vaccinatie, waardoor de patiënt immuun wordt voor het virus. Uiteraard wordt er hard aan dit probleem gewerkt.

Wie komen in aanmerking?

Deze manier van gentherapie wordt ook voor andere aandoeningen ontwikkeld (met andere stukjes DNA-code). Het is logisch dat deze therapie, waar nog veel vragen over bestaan, eerst wordt getest op mensen voor wie nog geen andere therapie voorhanden is. Bij PKU-patiënten is dat gelukkig al lang niet meer zo. Daarom zal het nog wel een poosje duren voor deze therapie bij PKU in praktijk wordt gebracht.

Andere therapieën

Intussen gaat de zoektocht naar andere therapieën op volle kracht door. Een paar voorbeelden.

• Gene editing, waarbij kleine stukjes fout DNA worden ‘weggeknipt’ en vervangen door een stukje met de juiste code.
• MRNA-therapie, waarbij niet het DNA-molecuul zelf wordt aangepakt, maar het messenger-RNA, dat de code van het DNA overbrengt naar de ‘eiwitfabriek’ in de cel. De foute code op het DNA blijft bestaan, maar het MRNA levert wel de juiste boodschap af, zodat het juiste enzym wordt aangemaakt.

Maar dat is nog lang niet alles. Er wordt bijvoorbeeld gewerkt aan:

• rode bloedlichaampjes die Phe uit het bloed halen,
• micro-organismen die Phe uit het maag-darmkanaal halen,
• een poeder dat Phe op dezelfde manier afbreekt als Palynzig®, maar dan in de darm in plaats van in het bloed (de gebruiker neemt per maaltijd de hoeveelheid poeder die hij/zij nodig heeft, afhankelijk van wat hij/zij eet),
• enzovoort.

De lijst is lang en gevarieerd. Wat gaat werken en wat niet, is nog niet te overzien. Maar er zijn heel veel nieuwe ontwikkelingen, en ze gaan snel. Des te meer reden om minstens ééns per jaar naar een expertisecentrum te gaan, en zo a) zelf een goede voorlichting te krijgen en b) de ontwikkelingen te helpen versnellen. En des te meer reden om het PKU-circus te volgen.

Met zoveel nieuwe ontwikkelingen blijft er veel te vertellen.
Kom jij ook naar een volgend PKU-circus? Dan blijf je op de hoogte en kun je er zelf over meepraten.