Vers van de Pers: Pegvaliase (nu PalynzigTM genoemd) is goedgekeurd door de FDA voor het gebruik bij volwassen PKU patiënten in USA met phenylalanine van >600 micromol/l.

Francjan J van Spronsen#

 

Hoezo is een andere behandeling nodig?

Je zult maar PKU hebben zei ik laatst tegen iemand. ‘Hoezo?’ antwoordde hij. ‘Wat je mij altijd verteld hebt is dat die PKU patiënten vroeger door hun stofwisselingsziekte een zeer slechte ontwikkeling doormaakten, epilepsie kregen en hun gedrag vaak zeer moeilijk was en nu een bijna normaal leven leiden door alleen een dieet te gebruiken. Lijkt mij niet de slechtste stofwisselingsziekte die je kunt hebben.’ O jee, dacht ik, daar gaan we weer. Natuurlijk, hij had gelijk als je kijkt naar de winst die we voor de PKU hebben kunnen boeken, en natuurlijk, er zijn zo veel andere ziekten waar nog geen behandeling, geen hielprik bestaat, dus waar hebben we het over…..

Maar weet jij nog wel, zei ik, wat dat dieet inhoudt? Zou het jou lukken geen vlees, vis, eieren, melk, melkproducten, gewoon brood, een gewoon koekje niet te eten? Jij kunt nog geen eens afvallen door ‘een dieet’ te gebruiken….. En dan nog, ik hoef maar naar onze eigen UMCG-onderzoeksresultaten te kijken van Stephan (Huijbregts) en Karen (Anjema) en zeer recent van Rianne (Jahja) en het onderzoek van Amber (ten Hoedt, AMC) dat bij PKU patiënten niet alles zo normaal is als we eerder misschien dachten. Dus………, je zult maar PKU hebben!

 

Het eerste medicijn voor PKU patiënten was Kuvan®

In 1999 werd uitgevonden dat sommige PKU patiënten baat hadden bij een biologisch stofje, BH4 (tetrahydrobiopterine). Het werd door het Amerikaanse bedrijf Biomarin tot een medicijn, Sapropterin (Kuvan®), ontwikkeld en eind 2007 kreeg het ‘FDA approval’ waardoor het op de Amerikaanse markt (voor alle leeftijden bij PKU patiënten die erop reageerden) gebruikt mocht worden. Eind 2008 volgde de Europese toestemming (EMA approval) en kon het door Merck-Serono naar de Europese markt worden gebracht. Er waren wel wat verschillen met de toestemming van de FDA. In Europa mocht het alleen vanaf de leeftijd van 4 jaar worden voorgeschreven maar mocht het wel ook voor patiënten met een stoornis in de stofwisseling van BH4 gebruikt worden. In 2009 kwam het in Nederland op de markt en sinds een paar jaar mogen we het in Europa ook voor kinderen vanaf diagnose voorschrijven.

 

Waarom Pegvaliase (nu PalynzigTM genoemd) nodig als we Kuvan® hebben?

Eigenlijk gebruikten wij als behandelaars BH4 al vanaf ongeveer 1980, maar dan voor het behandelen van de patiënten met een (veel zeldzamere) stoornis in de stofwisseling van BH4 zelf. Die groep van zo’n 5 ziektebeelden noemen we wel PKU like, maar eigenlijk is dat niet reëel want ze hebben veel meer problemen dan de PKU patiënten, moeten naast de Kuvan® medicatie gebruiken die wel veel bijwerkingen kunnen hebben.

Het probleem met Kuvan® is niet de bijwerkingen, die zijn er zelden, maar het feit dat maar een beperkt deel van de PKU patiënten er baat bij heeft. Daarom is onze hoop ook op het andere medicijn dat Biomarin in Amerika ontwikkelde gevestigd, PAL, Peg-PAL, Pegvaliase dat nu dus als PalynzigTM is goedgekeurd. PalynzigTM is een medicijn dat heel anders werkt en ook een hele andere geschiedenis heeft.  PalynzigTM is d.d. 24-5-2018 door de FDA goedgekeurd voor het gebruik bij volwassen PKU patiënten in de USA met een phenylalanine van > 600 micromol/l! We konden daarom nog net voor de deadline voor dit magazine hier wat over vertellen. Of dat betekent dat het ook binnen afzienbare termijn in Europa wordt goedgekeurd is niet duidelijk. Soms zijn de FDA en EMA het totaal eens met elkaar, soms ook hebben ze verschillende manieren om tegen zo’n dossier aan te kijken en vindt de EMA andere bewijsvoering van veiligheid en werkzaamheid noodzakelijk voor het op de markt mag komen. Ik kom zo terug op de situatie voor Europa en Nederland, maar eerst iets over de ideeën achter en ontwikkeling van PalynzigTM.

 

Ontwikkelingen van PAL (later Peg-PAL, Pegvaliase, nu PalynzigTM)

In de begin jaren 90’ kwam de Canadese groep uit Montreal met dierexperimenteel onderzoek waaruit bleek dat PAL, phenylalanine ammonia lyase, een enzym was dat phenylalanine afbrak (zonder dat er tyrosine ontstond overigens). De eerste studies waarbij PAL via de mond werd gegeven gaven aan dat het werkte maar veel te kort. Het bleek in de maag afgebroken te worden. Na veel onderzoek werd het als Peg-PAL door Biomarin bij patiënten getest waarbij het 1x per dag onder de huid (zeg maar als insuline) moet worden toegediend. In 2014 verscheen het eerste artikel hierover in de Lancet. Het zag er goed uit, maar het probleem is dat het allergische reacties opriep, eigenlijk bij iedereen. De mate van de allergische reacties verschilde, maar de reacties waren niet alleen lokale roodheid, maar ook reacties van het hele lichaam. Medicatie blijkt weleens nodig te zijn en deze reacties lijken wel minder te worden maar toch in een belangrijk deel van de patiënten te blijven bestaan. Ook is er sprake van bot of gewrichtspijn, vreemd genoeg slechts gedurende een aantal weken. De Amerikaanse collegae geven aan dat het vaak begint in de 10e week na het starten van de PalynzigTM. Gelukkig is deze pijn goed te bestrijden. Begin dit jaar heeft Biomarin de term van het medicijn van Peg-PAL veranderd in Pegvaliase en nu PalynzigTM. Is PalynzigTM het wondermiddel waarop de PKU patiënten op zitten te wachten? Ja, want PalynzigTM helpt zeker veel meer patiënten met PKU dan Kuvan®, tegelijkertijd nee, want het moet nog beter kunnen, maar voor we dat betere medicijn op de markt krijgen zal nog wel even duren. Dus, ik denk dat we er blij mee mogen zijn.

 

Als je Pegvaliase® gebruikt, hoef je dan geen dieet meer te gebruiken?

Dat verschil per patiënt als je naar de data kijkt waar we nu de beschikking over hebben. Er zijn patiënten die echt helemaal zonder dieet kunnen, maar er zijn er ook die (net als bij de Kuvan®) nog wel een rest dieet hebben. We gaan het zien!!

 

Maar wanneer is PalynzigTM dan voor de Nederlandse patiënt beschikbaar?

Nou, dat is niet zo’n gemakkelijk te beantwoorden vraag. We weten dat Biomarin contact heeft gehad met de EMA, maar de status van dit contact is niet geheel duidelijk. Willen ze als het ware door het aanbieden van hetzelfde dossier dat ze aan de FDA hebben aangeboden ook de EMA overtuigen? Willen ze om allerlei redenen eerst aanvullend onderzoek in Europa doen? Er is een belangrijk verschil tussen Europa en USA bij de behandeling van m.n. volwassenen met PKU. In de USA wordt de dieetbehandeling voor volwassen PKU patiënten niet vergoed, in Europa in principe wel. Dus het zou kunnen zijn dat de FDA zegt dat PalynzigTM de eerste echte behandeling is voor alle PKU patiënten en daarmee milder is dan de EMA omdat er in Europa weldegelijk een behandeling voor alle PKU patiënten bestaat die vergoed wordt, nl het dieet.

Als coördinator van het expertisecentrum in Groningen ben ik door Biomarin benaderd of ik Pegvaliase in ‘mijn centrum’ wil gaan testen. Natuurlijk! Liever gisteren dan morgen. Maar zo gemakkelijk als ik dat nu zeg gaat dat niet. Zo’n voorstel moet door allerlei organen goedgekeurd worden en zeker zal de medisch ethische commissie van het UMCG er veel vragen over hebben.

Enig verwachtingsmanagement is wel op zijn plaats!

Bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen zijn expertisecentra de eerst betrokken partij bij het testen van de medicatie. Via hen zullen de patiënten getest worden (wetenschappelijk onderzoek) en de resultaten verzameld worden. In principe zouden dus het UMCG en AMC betrokken zijn bij het uittesten van de medicijnen. Ik hoop u zeker samen met dr. AM Bosch, kinderarts en coördinator van het expertisecentrum voor PKU (AMC), hier in het volgende magazine over bij te kunnen praten.

Maar ook als de EMA het goedgekeurd heeft wil dat nog niet persé zeggen dat de Nederlandse autoriteiten zo maar PalynzigTM op de markt laten komen. Er moet dan eerst per land, en dus ook in Nederland, onderhandeld worden over de prijs en dan kunnen de Nederlandse autoriteiten besluiten dat het medicijn te duur is voor wat het levert of dat de zinvolheid van het medicijn onvoldoende is om het als medicijn door de verzekering te laten vergoeden. Wederom spannende tijden dus voor u!

 

*De FDA is de Amerikaanse waakhond die beslist of medicijnen veilig en effectief zijn en daarom op de markt mogen komen. De FDA gaat over de USA. De tegenhanger voor Europa is de EMA. De EMA zetelt in Londen maar daarvoor is nog niet zo lang geleden besloten dat het van Londen naar Amsterdam komt.

 

# Prof dr. FJ van Spronsen is kinderarts metabole ziekten UMCG, coördinator van het Nederlandse Expertisecentrum voor PKU en Tyrosinemie, voorzitter van de wetenschappelijke adviesraad van de Nederlandse PKU-vereniging en voorzitter van de scientific advisory board van de European Society for PKU and allied disorders (ESPKU).